Lisossomas em Patologias Crónicas Humanas

Os lisossomas, organelos celulares acídicos e ricos em hidrolases, constituem o destino final das vias autofágica e endocítica. A homeostase celular está vitalmente ligada à função lisossomal, estando a disfunção dos lisossomas associada a variadas patologias crónicas, incluindo a aterosclerose, a principal causa das doenças cardiovasculares. Os lisossomas estão envolvidos em todo o processo da aterosclerose. Assim, pretendemos contribuir para melhor entender estes organelos na biologia/fisiologia e patofisiologia da aterosclerose.


Esperamos:

  • Identificar os mecanismos moleculares da disfunção lisossomal
  • Entender como a disfunção lisossomal afeta a homeostase celular e contribui para a patogénese da aterosclerose
  • Promover a translação dos nossos resultados em práticas clínicas.

Atualmente, a nossa investigação envolve a aplicação de algumas técnicas de última geração, incluindo Imagiologia de Células Vivas, EM, Shotgun Lipidomics, abordagens Bioquímicas, Biofísicas e Farmacológicas aplicadas a células primárias humanas, modelos animais e tecidos humanos.

Graphical Abstract

FeatProj

  • Papel dos Hemiesteres de Cholesterol e Disfunção Lisossomal na Aterosclerose

A aterosclerose é uma doença inflamatória crónica associada a enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral e isquémia dos membros inferiores, sendo uma das maiores causas de mortalidade associada a doenças cardiovasculares (DCV). A aterosclerose resulta da internalização de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) modificadas, retidas na intima arterial, pelos macrófagos e celulas do musculo liso. Com o tempo, estas celulas perdem a capacidade de degradar estas partículas culminando com a sua retenção no interior dos lisossomas induzindo a sua disfunção e alterando a homeostase celular.

Uma das modificações que as LDL sofrem é a oxidação lipídica que com o tempo é possível de ser detetada no sangue. Baseado neste fato, determinámos o lipidoma do plasma sanguíneo de pacientes com DCV. Os resultados demonstraram pela primeira vez a existência de uma família de lípidos oxidados (hemiesteres de colesterol), com uma concentração consideravelmente superior em pacientes com DCV relativamente a indivíduos saudáveis.

A disfunção lisossomal é um fator comum no desenvolvimento de várias doenças crónicas, mas tem sido negligenciado na patologia da aterosclerose.
Tendo em conta o parco conhecimento acerca da disfunção lisossomal nos macrófagos e celulas do musculo liso e o seu papel na aterogénese, o nosso principal objetivo é perceber o mecanismo subjacente à disfunção destes organelos nas células tratados com os hemi-esters de colesterol.

Resumindo, com este projeto esperamos colmatar os conhecimentos existentes acerca de fatores de risco e novos conceitos na patogénese da aterosclerose, de modo a poder desenvolver novas terapias com atividade profilática e terapêutica nas DCV.

  • FCT project (PTDC/MED-PAT/29395/2017), Exocytosis of Dysfunctional Lysosomes as a New Paradigm Shift in the Pathogenesis of Atherosclerosis.
    (2018-2022): Principal Investigator
  •  FCT project (PTDC/BIA/MIC/31561/2017), Development and Evaluation of a Surfactant-hydrogel for Preventing Direct Contact Transmitted Infections.
    (2018-2022): Co-Principal Investigator
  • European Union’s Horizon Twinning project 2020 (No 811087)-LYSOCIL - Excel in Rare Diseases’ Research: Focus on LYSOsomal Disorders and CILiopathies. (2018-2022: Partner
  • FCT project (03/SAICT/2015), NEw Targets in DIAstolic heart failure: from coMOrbidities to persoNalizeD medicine. (2016 – 2021): Partner
  • iNOVA4health project , The role of cholesteryl hemiesters in the etiology, development and instability of atheromata. (2015 – 2017): Principal Investigator
  • FCT Investigator, Understanding the molecular etiology and cellular mechanisms involved in atherogenic irreversible lipid accumulation in macrophages and its consequences for atherogenesis. (2014 – 2017): Principal Investigator
  • FCT project, Harvard Medical School Program (HMSP-ICT/0024/2010) “A New Approach to Fight Tuberculosis” (2012 – 2015): Principal Investigator
  • Prémio Arrisca C 2011- Prémio ACIC – Concurso de ideias de negócio. Projecto. “Synthesis and assessment of new microbicides for topical use in sexually transmitted infections”. 2012: Principal Investigator
  • FCT project (PTDC/BIA-BCM/112138/2009), Role of RabGTPases On Phagocytosis And Phagosomal Maturation Of IgG-Opsonized Heat-killed and Mycobacterium tuberculosis”. (2011 – 2014): Principal Investigator
  • Bolsa de Ignição da Universidade de Coimbra, Surfactants in the Prophylaxis of Sexually Transmitted Infections. 2011: Principal Investigator
  • FCT project (PTDC/SAU-MII/66285/2006), Role and Molecular Mechanisms Underlying CD36-Mediated Phagocytosis of Apoptotic Cells: Implications for Atherosclerosis. (2007 – 2010): Principal Investigator

Alves LS, Marques ARA, Padrão N, Carvalho FA, Ramalho J, Lopes CS, Soares MIL, Futter CE, Pinho E Melo TMVD, Santos NC, Vieira OV. Cholesteryl hemiazelate causes lysosome dysfunction impacting vascular smooth muscle cell homeostasis. J Cell Sci. 2022 Mar 1;135(5):jcs254631. doi: 10.1242/jcs.254631. 

Matthiesen R, Lauber C, Sampaio JL, Domingues N, Alves L, Gerl MJ, Almeida MS, Rodrigues G, Araújo Gonçalves P, Ferreira J, Borbinha C, Pedro Marto J, Neves M, Batista F, Viana-Baptista M, Alves J, Simons K, Vaz WLC, Vieira OV*. Shotgun mass spectrometry-based lipid profiling identifies and distinguishes between chronic inflammatory diseases. EBioMedicine. 2021 Jul 23;70:103504. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103504. *Commentary in EBioMedicine 70:103526, DOI:https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103526.

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* Spotlight in J. Cell Biol. 2016 213:613-615.
Recommended in F1000Prime.

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  • World’s Top 2% Scientists list, 2021, (Winchil Vaz)
  • FCT Investigator (“consolidator level”), 2014 (Otilia Vieira)
  • Prémio Arrisca C 2011- Prémio ACIC – Concurso de ideias de negócio, com o trabalho intitulado “Síntese de novos surfactantes e sua avaliação como microbicidas para uso tópico em doenças sexualmente transmissíveis”, 2012 (Otilia Vieira)
  • Bolsa de Ignição da Universidade de Coimbra com o título “Surfactants in the Prophylaxis of Sexually Transmitted Infections”, 2011 (Otilia Vieira)
  • Bolsa de Pós-doutoramento da Sociedade Max-Planck (Max-Planck-Gesellschaft), Alemanha, 2004 (Otilia Vieira).
  • Bolsa de Pós-doutoramento da Comissão da União Europeia (Bolsa Marie-Curie), 2002 (Otilia Vieira).
  • Bolsa da European Molecular Biology Organization (EMBO) de Pós-doutoramento, 2002 (Otilia Vieira).
2 Oportunidades para Doutoramento @ Laboratório Lisossomas em Patologia Crónicas Humanas
Investigadores
Colaboração entre vários laboratórios NMS leva a publicação conjunta

A investigação feita por vários dos nosso laboratórios é enquadrada no projeto LYSOCIL e foi publicada na revista Traffic.

Projeto LYSOCIL em doenças raras tem a sua conferência final

Aconteceu a 8 e 9 de abril a conferência final do projeto LYSOCIL no Hotel Vila Galé em Cascais. ­Contou com apresentações dos vários parceiros do projeto e colaboradores a nível mundial, incluindo Itália e Alemanha. 

  • Prof. Teresa Pinho e Melo and Dr. Isabel Soares, Department of Chemistry, University of Coimbra, Portugal.
  • Prof. Kai Simons, Lipotype, Dresden, Germany.
  • Dr. João Paulo Gomes, Dr. Alexandra Nunes and Dr. Maria José Borrego, Instituto Nacional de Saúde “Ricardo Jorge” (INSA), Lisbon, Portugal.
  • Prof. Clare Futter, Department of Cell Biology, University College London Institute of Ophthalmology, London, United Kingdom.
  • Prof. Anthony H. Futerman, Department of Biomolecular Sciences, Weizmann Insitute, Israel.
  • Dr. Jorge Ferreira, Dr. Manuel Almeida and Prof. Pedro Gonçalves, Hospital Santa Cruz, Carnaxide, Lisbon, Portugal.
  • Dr. Miguel Viana Baptista, Hospital Egas Moniz, Lisbon, Portugal.
  • Prof. Nuno Santos, IMM and Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa.
  • Prof. Rosa Puertollano, NIH, Maryland, USA.
  • Prof. Luís Mendes Pedro and Dr. Ryan Gouveia e Melo, Hospital de Santa Maria/ Centro Hospitalar Universitario Lisboa Norte, Portugal.
  • Prof. João Conde, CEDOC, NOVA MEDICAL SCHOOL, Lisbon, Portugal.
  • Dr. Claudia Santos, CEDOC, NOVA MEDICAL SCHOOL, Lisbon, Portugal.
  • Dr. Rune Matthiesen, CEDOC, NOVA MEDICAL SCHOOL, Lisbon, Portugal.

Investigador Principal

Otilia V. Vieira
Principal Investigator

Equipa

Winchil Vaz
Senior Scientist
André Marques
Junior Researcher FCT Scientific Employment Stimulus
Elizeth Lopes
PhD student
Inês Ferreira
PhD student